了解神经元活动如何调节大脑功能是创造更有效药物治疗各种神经精神疾病的关键的第一步，包括抑郁症、焦虑症、精神分裂症、药物滥用、癫痫等。
为了操纵和理解神经元生物学的这一基本特征，北卡罗来纳大学医学院 Michael Hooker 杰出药理学教授 Bryan L. Roth 博士的实验室创造了一种称为 DREADD 的化学遗传学技术——设计受体在 2000 年代中期完全由特制药物激活。尽管这项技术在神经科学中无处不在，但为何这项技术如此有效尚不清楚。
现在，正如Nature杂志报道的那样，由博士后研究员 Shicheng Zhang 博士领导的 Roth 实验室使用低温电子显微镜确定了四种 DREADDs 的详细高分辨率结构，这些 DREADDs 与三种类似药物但惰性的物质结合化合物。
这项工作揭示了 DREADD 的关键细节，这些细节应该会加速下一代化学遗传学工具的结构引导发现。
“尽管 DREADDs 被广泛使用，但直到现在它们如此有用的精确分子基础一直不清楚，”张说。“我们认为这些结构将帮助世界各地的科学家，包括北卡罗来纳大学教堂山分校的科学家，研究针对许多神经精神疾病开发更有效和更安全的疗法。”
小鼠神经元显示出 DREADD 介导的激活。图片来源：UNC SOM 的 Bryan L. Roth 实验室
为了研究脑细胞的功能，科学家们需要针对特定的神经回路——一个相互连接的细胞网络，这些细胞通过受体不断发送和接收电信号和化学信号，例如 G 蛋白偶联受体，这是许多治疗的预期目标。然而，这并非易事，这也是许多药物以非预期方式攻击多种受体或激活特定受体的主要原因。结果可能是有益的治疗效果，但也有副作用。
使神经元生物学更有意义的一种方法是使用化学遗传学技术。那时科学家们设计的受体蛋白只与一种称为配体的药理学惰性药物样化合物发生反应，不会在体内引起生化反应。然后，通过实验，科学家们将该设计的受体放入特定类型的神经元中。当神经元开始表达受体时，科学家们添加配体来激活或抑制神经元。
这就是科学家们可以研究哪些受体做什么以及它们如何做的方式。当 Roth 的实验室在 15 年前创造出 DREADD 时，科学家们迅速采用了这项有用的技术。这是因为研究人员会在特定的脑细胞中表达 DREADD，然后使用一种类似药物的化合物来激活或抑制活体动物的细胞。自 2007 年以来，DREADD 已在全球范围内被大量科学家用于识别调节感知、情绪、认知、记忆、睡眠以及几乎所有其他由脑细胞介导的已知生物功能的脑细胞。
“然而，我们从未完全理解为什么类药物化合物如此特异地结合到我们创造的这些进化的设计受体上，”罗斯说。“在很大程度上，这是因为我们在阐明受体结构之前就设计了受体。”
对于这项自然研究，Roth 实验室使用低温显微镜来确定 DREADDs hM3Dq–miniGq 复合物(激活神经元)和 hM4Di–miniGo 复合物(抑制神经元)与药物样化合物去氯氯氮平结合的详细化学结构;与氯氮平-N-氧化物结合的 DREADD hM3Dq–miniGq 复合物;以及与 iperoxo 结合的 DREADD hM3R–miniGq 复合体。
“这项研究为 DREADD 独特效用的机制提供了宝贵且高度详细的分子见解，”罗斯说。“总的来说，这些发现阐明了这些由定向进化产生的受体如何实现其选择性和功效。”
张补充说：“我们相信这项工作将改变基础神经科学和转化神经科学。”
标签：